Fasi della sperimentazione chimica- prima parte

La sperimentazione dei nuovi farmaci sull’uomo prevede una gradualità con diverse fasi, perché è solo dalle prove svolte sequenzialmente nelle diverse fasi della sperimentazione che si potranno definire le dosi, gli schemi posologici appropriati, le caratteristiche dei pazienti più adatti al trattamento, le indicazioni terapeutiche precise. Nelle sperimentazioni cliniche di fase I, II e III la domanda alla quale si deve dare una risposta è se realmente è stato sviluppato un nuovo farmaco che risponde a necessità sanitarie ancora insoddisfatte attraverso una maggiore efficacia, una tossicità ridotta e una minore probabilità di eventi avversi. La fase I si esegue su volontari sani, ai quali viene somministrato il farmaco in dosi da 1/10 a 1/100 di quella massimo tollerata( senza effetti nocivi) somministrata all’animale idoneo (ratto), e comporta un certo grado di rischio di effetti collaterali senza alcun vantaggio medico diretto, ma è essenziale per superare quel delicatissimo momento dello sviluppo rappresentato dal passaggio dalla sperimentazione animale ai primi studi di verifica dell’attività terapeutica nell’uomo, perché gli studi di tollerabilità, di farmaco cinetica, metabolismo e farmaco dinamica permettono di stabilire come la sostanza venga assorbita, distribuita, metabolizzata ed eliminata nell’uomo, consentendo il confronto con quanto osservato nelle specie animali. Vengono effettuati test biochimici e strumentali (respirazione,circolazione). La sperimentazione sul volontario sano è un’opportunità per l’espressione del valore della solidarietà, ma è accettabile se comporta rischi di scarsa entità per il volontario Le informazioni ricavate da questi studi sono essenziali per avviare i primi studi di attività nel paziente, con dosaggi. e schemi posologici razionali tali da esplicare un’attività terapeutica evitando che i pazienti ricevano dosaggi insufficienti o eccessivi. Esistono delle situazioni come nel caso di farmaci antitumorali o immunosoppressivi, di sostanze con effetti indesiderabili non accettabili, non proponibili nel soggetto sano,e che saranno eseguiti in pazienti nei quali vi sia un’indicazione o previsione di un effetto favorevole o almeno sicuramente non sfavorevole. Ai soggetti in età fertile non possono essere somministrati farmaci se non dopo studi esaurienti sull’animale che riguardano gli effetti sulla riproduzione. I bambini non devono essere in genere impiegati come volontari sani. Per gli anziani se si sperimenta un farmaco che possa essere poi largamente impiegato si impone uno studio accurato sulle modificazioni farmaco cinetiche e farmaco dinamiche legate all’età in gruppi selezionati di volontari anziani. Non possono essere utilizzati soggetti con menomazioni mentali o carcerati. Le prestazioni dei soggetti sani devono essere del tutto occasionali e non prevedere un compenso ma solo eventualmente un indennizzo o un rimborso a fronte del tempo che viene messo a disposizione o degli inconvenienti seppur minimi che la sperimentazione comporta.

La fase II, o studio terapeutico pilota, viene sviluppato in un numero limitato di pazienti selezionati (200-400 ) per dimostrare l’attività, l’efficacia terapeutica e per valutare la sicurezza a breve termine di un principio attivo in pazienti affetti da una determinata patologia o condizione clinica, in un numero limitato di pazienti, anche secondo uno schema comparativo (ad esempio controllato con placebo), per determinare anche un appropriato intervallo di dosi e schemi terapeutici e identificare il rapporto dose risposta. I dati osservati servono per pianificare studi terapeutici più estesi.

La fase III riguarda studi controllati su gruppi di pazienti più numerosi (2000-4000) possibilmente diversificati e più rappresentativi della popolazione reale alfine di determinare il rapporto sicurezza efficacia a breve e a lungo termine delle formulazioni del principio attivo e di valutarne il valore terapeutico assoluto e relativo, in particolare per valutare le eventuali reazioni avverse, le interazioni con altri farmaci, i fattori che influenzano le differenti risposte, come l’età, ecc. Lo studio dovrebbero esser in doppio cieco e randomizzato e le condizioni di studio più vicine possibili alle normali condizioni di uso. I dati ottenuti sono necessari per la registrazione e l’autorizzazione alla commercializzazione. La fase IV ( studi di popolazione) è rappresentata da studi condotti dopo la registrazione del farmaco e la sua immissione in commercio .Obiettivo di questa fase è la verifica dell’efficacia e tollerabilità nella popolazione reale dei pazienti ed è caratterizzata dal monitoraggio delle terapie e fornisce informazioni sull’uso esteso, prolungato e cronico, sulle interazioni con altri farmaci e sulla incidenza della morbilità a lungo termine e della mortalità dopo la somministrazione a una più larga fascia di popolazione nelle reali condizioni di impiego. In questa fase emergono le reazioni avverse anche meno frequenti e anche i suggerimenti per nuove indicazioni che dovranno essere confermate in studi controllati propri della fase III.

Protocollo sperimentale

E’ fondamentale per stabilire la validità scientifica di una sperimentazione sull’uomo e deve dettagliare : lo scopo della sperimentazione, il tipo di studio (monocentrico o multicentrico), in aperto o in cieco, la selezione e il numero dei pazienti (con età, sesso, criteri di inclusione ed esclusione, caratteristiche della patologia), la loro distribuzione in gruppi sperimentali con trattamenti differenti (per dose, per trattamento con un farmaco di controllo o con placebo), la randomizzazione (assegnazione casuale sulla base dell’ordine di arruolamento), i metodi di verifica, i calcoli statistici, la registrazione degli eventi avversi; il farmaco in sperimentazione con i dosaggi e il regime posologico, le eventuali terapie concomitanti,ecc.; l’analisi statistica appropriata; i requisiti etici come il consenso informato, la privasi,ecc. La randomizzazione è una procedura che attribuisce casualmente al gruppo dei casi da trattare e a quello dei casi di controllo i pazienti arruolati con una procedura che assicura a tutti la stessa probabilità di essere assegnati ad uno dei due gruppi, in modo che si ottengono le condizioni necessarie per dei confronti statistici corretti. Lo studio si definisce in cieco se il paziente in sperimentazione non conosce il trattamento, doppio cieco se anche il medico sperimentatore ignora il trattamento del singolo paziente.

Placebo

Il termine si è diffuso con il significato di un farmaco prescritto per compiacere il paziente, ma inefficace. La definizione più condivisa afferma che placebo è " qualsiasi terapia o componente di essa che venga deliberatamente o consapevolmente impiegata per il suo effetto non specifico, psicologico o psicofisiologico, o che , all’insaputa del paziente o di chi la prescrive la cura, sia sprovvista di un’attività specifica sulla malattia che si deve curare". Il suo uso in gruppi di controllo costituirebbe il metodo scientificamente più valido per valutare l’efficacia di un nuovo farmaco. Eticamente tuttavia si può usare il placebo quando non esistono farmaci o terapie di accertata efficacia per la patologia in studio o quando la sospensione di una terapia in atto, in condizioni morbose minori e non pericolose, non abbia alcuna conseguenza clinica. In presenza di farmaci di accertata efficacia sulla patologia in studio è corretto eticamente confrontare l’efficacia e i rischi della nuova sostanza con il trattamento già esistente.